问：请问“达利全”药效如何
答： 超越传统再创经典2005达利全心血管病论坛会议报道2005年12月9-11日,由上海罗氏制药有限公司举办的“心系中国,领航未来——达利全心血管病论坛”于海南三亚召开。卡维地洛(达利全)做为第三代β受体阻滞剂,由上海罗氏制药有限公司研制并生产。2005年,达利全陆续进入全国各省市医保目录。会议由高润霖院士主持,胡大一、诸骏仁、范维琥和林善锬教授分别做了精彩演讲。参会医生兴趣浓厚,纷纷提问,讨论热烈。CHF的规范化治疗及管理模式北京大学人民医院胡大一教授阐述了慢性心力衰竭(CHF)的规范化治疗。2003年进行的中国成年人CHF发病率调查结果显示,CHF在中国大陆发病率为0.9%,这一数字尽管低于发达国家,但对我国仍然是巨大的公共卫生经济负担。心力衰竭治疗新模式CHF的治疗模式经历了19世纪40~60年代的心肾模式(洋地黄、利尿剂)、70~80年代的心循环模式(血管扩张剂、正性肌力药)以及自90年代开始的神经内分泌模式(ACEI、β受体阻滞剂、ARB)的转变。循证医学使CHF治疗进入了新时代。CHF的发生、发展过程中,体内许多代偿机制被激活,主要包括肾素-血管紧张素系统、交感神经系统和内皮素系统等。目前研究证实,β受体阻滞剂能通过多种作用机制对CHF的发生、发展进行有效干预。达利全具有非选择性阻滞β1、β2受体的作用,对血液动力学产生影响;它还能通过阻断α1受体产生扩血管作用。著名的美国卡维地洛研究结果显示,达利全能使死亡风险降低65%(P<0.001),并显著降低再住院率。该研究与CIBIS-II、MERIT-HF和COPERNICUS研究并为β受体阻滞剂治疗心衰的里程碑研究。β受体阻滞剂治疗心衰的用药原则首先为从小量开始,缓慢加量,如达利全应从3.125mg,bid开始,应用2周,此后每2周剂量加倍直至25mgbid;比索洛尔1.25mgqd开始应用2周,以后每2周剂量加倍直至10mg;美托洛尔6.25mgbid开始应用2周,以后每2周剂量加倍直至75mgbid。最大预期剂量不能根据病人对治疗的反应来调整,而应当给予临床试验有效剂量长期治疗。心力衰竭的管理——心衰门诊循证医学已证明,ACEI/ARB和β受体阻滞剂可降低病死率,近10年来它们的应用明显增加。但是从医学院校附属医院得到的数据显示,临床指南/试验结论与临床实践存在巨大差距,在绝大多数小医院和社区医院这种情况更差。2000年美国大学附属医院对CHF患者应用β受体阻滞剂治疗的比例只有29%,2000年我国部分医院心衰住院患者应用β受体阻滞剂治疗的比例还不到20%。由于目前许多临床医师对β受体阻滞剂存在诸多误解,因此我们面临的巨大挑战是,如何消除确实执行指南与不断发展指南之间的差距。应充分发挥心力衰竭门诊作用,规范医生治疗、加强病人管理、增强病人信心、进行科普教育、通过长期规范治疗改善预后,降低治疗总费用、挑选病人,及时进行介入、手术等特殊治疗。为心衰治疗的临床研究提供条件。达利全治疗肾病患者难治性高血压的疗效及安全性评价由上海华山医院牵头进行的一项多中心、开放、自身对照研究,评价了达利全治疗各种肾病患者难治性高血压的降压疗效和安全性。华山医院林善锬教授向与会者介绍了这一研究。该研究共纳入12个中心的217例患者,其中慢性肾病79例,透析97例,多囊肾23例,肾移植18例。患者服用达利全25mgqd4周,如果有效则维持原剂量至8周结束;如果无效,增加剂量至50mgqd服药4周。疗效判定标准:显效DBP下降≥10mmHg并血压降至正常水平(130/80mmHg);有效DBP下降未达10mmHg但血压已降至正常或DBP下降≥10mmHg或SBP下降≥30mmHg。结果第8周时84%的患者达利全耐受剂量达25mg或50mgqd。治疗8周时,80%的患者有效或显效,其中53%的患者有效,27%的患者显效。SBP由治疗前的166.2±18.1mmHg降至136.9±12.4mmHg,DBP由治疗前的90.4±11.0mmHg降至80.1±10.6mmHg,平均血压较治疗前有显著下降(P<0.001)。心率中位数由治疗前的80.0次/分降至75.0次/分(P<0.001)。治疗前后肝肾功能无显著差异。治疗前后共对71例行去甲肾上腺素(NE)浓度检测,其中64例治疗前后NE均在正常范围,7例治疗前NE高于正常范围(>97pg/ml),治疗后均降至正常范围。平均NE水平由治疗前的38.7pg/ml降至治疗后的17.6pg/ml(P<0.001)。没有严重不良事件发生。结论达利全治疗慢性肾病高血压安全有效;达利全可以降低慢性肾病患者去甲肾上腺素水平;84%的病人可以耐受推荐剂量25mgqd;达利全对慢性肾病患者肾功能无不良影响;达利全合理降低心率,并维持在一定水平。尽早干预治疗阻断心衰进程复旦大学华山医院范维琥教授阐述了β受体阻滞剂治疗CHF的多种机制。20世纪60~80年代提出的心力衰竭病理生理机制是神经激素系统异常,通过水钠潴留增加引起外周水肿,通过外周血管收缩导致血液动力学异常。更重要的是,神经激素系统长期被激活对衰竭的心脏有直接毒性作用,引起心肌细胞凋亡,心肌细胞数目持续减少,左室功能逐渐减退。达利全是兼有α1受体阻滞作用的β受体阻滞剂,能抑制多个神经激素系统间的相互作用、纠正血流动力学异常、使激活的多个病理性细胞程序受到有效干预。CARMEN研究直接比较达利全与依那普利对轻度CHF患者左心室功能的影响,同时评价两者联合治疗的效果。入选病程至少2个月的轻度CHF患者572例,射血分数<40%。主要终点是比较治疗前后左心室收缩期末容积指数(LVESVI),平均随访18个月。结果显示,达利全与依那普利联合治疗比依那普利单药治疗显著减少LVESVI(P<0.002),6个月时已经逆转左心室重构;达利全组与治疗前比较,左心室重构也显著逆转,但依那普利组未见显著改变(见图1)。研究未发现达利全与依那普利在患者的耐受性方面有显著差异。CARMEN试验证实,单独使用达利全或者与ACEI联合使用都能显著逆转左心室重构,即使是轻度CHF患者接受早期联合治疗,对于逆转左心室重构亦有显著重要意义。另一项达利全延缓轻度CHF进展的研究显示,心力衰竭患者在基础治疗(包括利尿剂、ACEI、地高辛、肼苯达嗪和硝酸酯)上加用达利全,可使心衰进展危险降低48%(P=0.008)。我国2001年制定的慢性收缩性心力衰竭治疗
建议中指出,应在ACEI和利尿剂基础上加用β受体阻滞剂,地高辛亦可应用。2005年ACC/AHA新版指南中指出,由于入组β受体阻滞剂研究的大多数患者未服用大剂量ACEI,所以在临床实践中如果考虑应用β受体阻滞剂治疗,则不必使用大剂量ACEI。另外,与增加ACEI剂量直至临床试验中的靶剂量相比,小剂量ACEI联合β受体阻滞剂能显著改善心衰患者症状,降低死亡危险。探求循证医学优化心衰治疗上海中山医院诸骏仁教授对β受体阻滞剂治疗CHF的有效剂量和患者耐受性进行了分析。治疗CHF时,β受体阻滞剂的剂量应参照临床试验和指南中的目标剂量,个体化滴定每例病人可能耐受的最大剂量。MOCHA研究将345例轻中度心衰患者分为安慰剂组和达利全6.25mgbid、12.5mgbid和25mgbid组。结果显示,左室功能的改善程度与达利全剂量相关,与安慰剂和中小剂量(6.25mgbid或12.5mgbid)组相比,应用达利全靶剂量能使病死率和心血管住院率显著下降。尽管已有大量研究证实了β受体阻滞剂在治疗收缩性心衰中的有效性,但其使用仍受到很大限制,年龄过大是不处方β受体阻滞剂的主要原因之一。COLAⅡ研究测定了在日常老年收缩性心衰患者治疗中达利全的耐受性以及不同年龄亚组老年心衰患者的耐受性是否有差异。该研究共纳入多个中心的1000多例70岁以上接受达利全治疗的充血性心衰患者,将患者按年龄分为70~75岁、75~80岁以及>80岁三组分别进行观察。耐受性定义为,6个月研究期间,患者接受大于3个月的达利全治疗;达利全最终剂量大于6.25mgbid。结果显示,达利全在老年心衰患者的临床治疗中有很好耐受性,总体耐受性达80%;在同时伴有β受体阻滞剂相对禁忌证(阻塞性肺并糖尿并接受胺碘酮治疗)的老年患者中,达利全仍有很好耐受性(见图2);最终剂量(29~33mg/天)略低于在较年轻患者的临床研究中获得的数据。COLAⅡ中国研究共完成病例52例,52例患者的达利全平均维持剂量为36.8mg/日,96%的患者能耐受12.5mg/日以上的剂量;治疗前平均NYHA分级为2.69,治疗后平均NYHA分级为1.62,较治疗前显著改善(P<0.05);治疗后住院人次和急诊人次较治疗前也有显著减少(P值均<0.0001)。因为其有很好的耐受性,故推荐在老年心衰患者中使用达利全治疗。